氧气，是生命之源，我们每时每刻都离不开它。从我们降生啼哭开始，第一口空气就是生命的起点，氧气顺着呼吸道奔赴全身每一处细胞，支撑着心跳、思考与一举一动。

日常生活里，我们早已默认氧气多多益善，血氧饱和度更是衡量人体健康的核心指标之一，在大众认知里，缺氧等同于危险，充足供氧就是安全的代名词。

但如果我告诉你，在某些疾病中，氧气本身才是“毒药”，而降低氧气浓度（即诱导“缺氧”）反而能救命，你会相信吗？

近日，权威杂志Nature Metabolism上发表了一篇题为“Hypoxia rescues complex 1-associated disease caused by proteostatic defects”的研究论文，来自美国的研究团队发现，针对由线粒体蛋白清理系统崩溃引发的神经退行性疾病，适度低氧能显著逆转脑损伤，并且戏剧性地延长实验小鼠寿命近三倍，不仅覆盖罕见儿童遗传病，更延伸至帕金森等常见脑病，为无药可医的线粒体疾病开辟全新治疗赛道。

https://doi.org/10.1038/s42255-026-01566-0

低氧纠正细胞内“氧气过载”灾难

想要读懂这项颠覆性研究，首先需要了解人体细胞的核心功能细胞器——线粒体。

线粒体是人体细胞的“能量工厂”，人体呼吸摄入的氧气中，约90%都会在线粒体内，通过电子传递链（ETC）转化为ATP能量，为大脑、肌肉等高耗能组织的正常运转提供动力。而复合物I（Complex I，C1）是线粒体能量合成流水线的核心核心部件，也是体积最大的组成部分，由40余种亚基组装构成。因其结构精密且脆弱，一旦发生损伤，会直接切断细胞能量供给，诱发致命性病变。

这项研究锁定的疾病元凶，就是线粒体膜间隙蛋白酶HTRA2。HTRA2如同驻守线粒体内部的“监督员”，专门识别、清除发生错误折叠或受损的异常蛋白，守护线粒体内有序的蛋白质稳态，维持细胞能量工厂正常运转。

一旦蛋白酶HTRA2出现缺陷，这套清洁系统便会直接瘫痪，大量异常蛋白垃圾会在线粒体内不断堆积。研究者发现，这些“垃圾”会特异性地攻击并破坏电子传递链中的“核心部件”——复合物I。

复合物I被破坏后，线粒体消耗氧气的能力大打折扣。进而导致一个恶性循环：细胞无法有效利用氧气，导致组织内氧气过剩，形成“病理性高氧”状态。而过剩的氧气本身又是一种“毒素”，会进一步破坏细胞内对氧敏感的铁硫簇蛋白，造成更多的损伤。

由此可见，这类线粒体疾病的核心症结就是出在“氧气过剩”造成的毒性上。那么，最直接的对策就是——减少氧气供应。

为了验证“低氧可逆转缺陷损伤”这一猜想，研究团队搭建了全基因组CRISPR敲除筛选平台，在常氧（21% O₂，日常空气氧浓度）、低氧（1% O₂）两种环境培养K562细胞，寻找“常氧下活不下去、低氧反而正常生存”的致病基因。

结果显示，常氧（21% O₂）下HTRA2敲除细胞存活严重受损；而在1%低氧环境中，细胞的生存缺陷被完全修复，状态恢复正常。与此同时，常氧环境下HTRA2敲除细胞的复合物I亚基丰度大幅降低、结构受损严重，经低氧处理后，复合物I亚基蛋白水平显著回升，线粒体核心结构得到有效修复。

图：缺氧可延长Htra2突变小鼠的寿命

进一步地，研究人员进行了一个大胆的尝试。他们将刚出生11天的HTRA2突变患病小鼠，从正常的空气中（21%氧气）转移到一个只有11%氧气的低氧舱内饲养观察。

结果令人震惊，在正常氧气环境下，所有患病小鼠都在出生后约3-4周内死亡。而在低氧环境下，它们的中位寿命延长了近三倍，部分小鼠甚至活得更久。

不止是生存期大幅拉长，低氧对神经运动功能的修复效果同样肉眼可见。原本会出现严重颤抖、肌肉萎缩、无法正常走路的患病小鼠，运动能力得到显著提升。在“倒挂网格”和“旋转杆”测试中，它们的表现远超处于正常氧气环境下的病鼠，神经功能出现明显改善。

最关键的是，低氧环境几乎完全阻止了纹状体的神经炎症。大脑中原本会被大量激活的“免疫细胞”（小胶质细胞）和“疤痕细胞”（星形胶质细胞）的炎症反应被显著压制，从源头减轻了大脑的继发性损伤。

HTRA2-CLPB蛋白搭档，守护线粒体稳态

上述显著的低氧保护效应背后，潜藏着怎样的分子调控机制？

研究团队进一步深入线粒体蛋白质控通路开展解析，依托免疫共沉淀-质谱互作分析、体外重组蛋白生化功能实验多重手段证实：HTRA2并非独立发挥质控功能，而是与线粒体另一关键蛋白CLPB形成功能复合体协同作用。

图：HTRA2与CLPB协同调控IMS稳态及C1稳定性

CLPB同为线粒体膜间隙核心质控分子，作为特异性解聚酶，将已经聚集在一起的蛋白质“团块”打散，为HTRA2蛋白酶识别、降解、清除异常蛋白创造前提条件。两种蛋白分工明确、相辅相成，不仅存在稳定的物理结合作用，生物学功能也高度依存、缺一不可，共同维系线粒体膜间隙的蛋白质稳态平衡。无论是HTRA2还是CLPB出现功能缺陷，整套线粒体蛋白清洁系统都会彻底瘫痪，进而诱发后续的系列病变。

同时，该研究也指出一项关键局限：低氧干预仅可恢复复合物I各亚基的蛋白丰度、重建其蛋白稳态，却无法完全修复复合物I电子传递相关酶活性。这一结果提示，病理性高氧诱发的细胞损伤存在多条并行下游损伤通路，完整病理调控网络仍有待后续研究进一步挖掘阐明。

仅限特定病症，普通人切勿自行尝试

综合上述研究结论可以发现，在严格把控参数、实现标准化管控的前提下，低氧干预能够在限定适用场景中，成为线粒体疾病精准靶向的新型治疗方案。但对于普通健康人群而言，人为主动制造缺氧环境具备确凿的生理危害性，绝对不可以自行开展各类缺氧训练与尝试！

除此之外，日常生活中容易被忽视的被动慢性缺氧问题，同样值得所有人警惕，例如长期久坐，便是典型诱因。这种隐匿性的组织缺氧不易察觉，却会持续损伤机体、埋下健康隐患。早前已有对照临床试验专门证实了久坐行为对人体供氧能力的负面影响。

doi:10.1249/MSS.0000000000002822l

试验数据显示，健康青年男性保持连续8小时静坐姿态后，小腿外侧腓肠肌内的氧合血红蛋白与总血红蛋白水平均出现明显回落，而这两项指标，正是评判肌肉组织供氧水平、局部血容量状况的核心参照。

与此同时，受试者足背动脉血流速率降幅接近40%，血流剪切率也随之同步下降。血流剪切率是血管内皮细胞接收血流力学信号的关键介质，数值走低会直接削弱血管舒张调节能力，继而形成恶性循环，进一步阻碍氧气向末梢组织输送，形成“血流减慢—供氧不足—血管功能受损”的恶性循环。长期久坐引发的局部慢性缺氧，会悄然升高静脉血栓、糖脂代谢紊乱等多种慢性病的发病风险。

小结

综上所述，长久以来，医学界总把“缺氧”当成损伤细胞的负面因素，却很少想到适度低氧竟是线粒体疾病的“天然解药”。这篇研究打破了我们对氧气的固有认知，细胞不是氧气越多越好，当线粒体能量代谢系统受损、蛋白质控体系崩溃时，充足的氧气反而会变成腐蚀蛋白的“毒药”。

曾经被视作病理损伤的缺氧，如今摇身一变成为治疗利器。看来，人体细胞的氧平衡调控远比我们想象的更为精妙复杂，或许在未来，还有更多惊喜等待我们挖掘~

（来源：生物谷）

原文出处：Garg A, Desousa BR, Roy R, Flis A, Blume SY, Abe Y, Melo AA, Cupo RR, Grigorean G, Southworth DR, Shorter J, Jain IH. Hypoxia rescues complex 1-associated disease caused by proteostatic defects. Nat Metab. 2026 Aug;8(8):1791-1804. doi: 10.1038/s42255-026-01566-0. Epub 2026 Jul 8. PMID: 42420651; PMCID: PMC13489956.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42420651/