长期以来，规律有氧运动被公认为是保护心脏最有效的方式之一，它不仅能诱导无病理性纤维化的生理性心肌肥大，还能显著增强心脏抵御缺血再灌注（IR）损伤的能力。

但可惜的是，临床上许多缺血性心脏病患者常伴有严重的行动受限或心功能衰竭，根本无法承受高强度的体育锻炼。如果我们拥有能够精准模拟运动益处的药物那就好了。

今日，《自然·代谢》杂志发表了来自上海大学呼庆勋科研团队的论文，研究者们发现，运动通过激活转录因子SP1上调戊糖磷酸途径（PPP）限速酶G6PD的表达，特异性提升心肌细胞胞质NADPH水平，通过抑制HDAC3/C/EBPβ通路促进心肌生理性生长，并清除氧化应激抵御IR损伤。

研究者还鉴定出藏药来源的小分子激活剂Lyciumspermidine-0527（LS）可作为全新的运动模拟物。

研究者在小鼠中开展了实验，4周游泳训练或8周跑台训练均可显著增加小鼠的心脏重量与胫骨长度比值（HW/TL）以及心肌细胞横截面积，同时促肥大激酶Akt磷酸化显著增强，且未引起心肌纤维化、炎症因子升高或心功能异常。

借助荧光探针，研究者首次在活体心肌细胞中观察到，运动特异性地大幅提升了胞质内的NADPH浓度及还原型谷胱甘肽（GSH）水平，而线粒体内NADPH水平并无明显改变。

实验结果显示，运动使戊糖磷酸途径（PPP）的关键限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）和下游6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（PGD）转录及蛋白水平显著上调，驱动葡萄糖碳流向PPP中间产物。

无论是敲低G6PD还是耗竭胞质NADPH，均完全阻断了运动诱导的心脏重量增加、心肌细胞面积增大以及细胞周期/核内复制标志物（Ki67⁺/PHH3⁺）的上调，证明胞质NADPH是运动诱导心肌生理性生长不可或缺的代谢检查点。

进一步分析发现，运动诱导HIF-1α与转录因子SP1结合并转入细胞核，直接结合于G6PD启动子区促进其转录。G6PD催化生成的胞质NADPH可直接与组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）结合并抑制其活性。HDAC3活性的下调进而抑制了转录因子C/EBPβ，解除其对血清反应因子（SRF）的抑制，从而激活下游CITED4、Gata4、Tbx5等促肥大与心肌保护基因的表达。

在急性与慢性小鼠IR模型中，运动产生的G6PD/NADPH维持了胞质高GSH/GSSG比值。胞质内的GSH进一步通过线粒体转运体SLC25A39被运入线粒体，有效清除了IR产生的活性氧（ROS）与毒性脂质过氧化产物（4-HNE），降低了凋亡蛋白水平，从而遏制心肌细胞凋亡并减轻心脏纤维化与重构。

研究者对310种高原藏药天然化合物进行了表型筛选，成功鉴定到了小分子G6PD激活剂，来源于黑果枸杞的亚精胺衍生物Lyciumspermidine-0527（LS）。结构分析发现，LS精准嵌入G6PD由E364、Y401、Y503、W509残基构成的结合口袋，促进G6PD形成稳定的二聚体，显著提升酶活性及胞质NADPH水平。

在IR小鼠中，口服LS（10–20 mg/kg/day）展现出剂量依赖性的心脏保护作用，显著缩小心肌梗死面积，改善左心室射血分数，且高剂量组疗效与临床一线药物美托洛尔相当，安全性亦表现良好。

该研究不仅解答了“运动如何强心”的科学难题，还证明了通过药理学手段靶向激活G6PD/NADPH通路的可行性，为无法运动的心血管疾病患者带来了全新的临床干预策略。

（来源：奇点网）

原文出处：Wu D, Chen T, Dong X, Li H, Cheng Z, Li H, Chao Y, Li F, Yin Y, Guo F, Xu X, Zhang Y, Ning K, Fu X, Bian Y, Ma F, Ritterhoff J, Wang W, Hu Q. Pentose phosphate pathway-derived NADPH facilitates physiological hypertrophy and alleviates ischemia-reperfusion injury in the heart. Nat Metab. 2026 Sep 8. doi: 10.1038/s42255-026-01587-9. Epub ahead of print. PMID: 42711484.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42711484/