帕金森病的临床进程存在显著异质性，一些致病突变会影响疾病易感性和进程，例如LRRK2和GBA，但也只能解释一部分差异。

黑素皮质素1受体（MC1R）通过环磷酸腺苷（cAMP）依赖性信号调控皮肤和毛发色素，同时也参与调节氧化应激反应和细胞保护通路。MC1R在黑质多巴胺能神经元中表达，它的功能受损会损害多巴胺能系统，反之，激活时则具有神经保护作用。与MC1R功能缺失相关的表型，如浅肤色、红发和黑色素瘤均被发现与帕金森病风险增加有关。

最近美国哈佛医学院麻省总医院的研究团队在《美国医学会杂志·神经病学》上发表的研究进一步揭示了，MC1R功能缺失变异可能定义了一个庞大且易于基因分型的帕金森病患者亚群，其疾病进展速度显著加快。在帕金森病患者中，携带变异者的运动功能下降速度比非携带者快30-50%。在前驱期人群中，携带变异者进展为帕金森病的风险是非携带者的4.75倍。

这项纵向研究使用了帕金森病进展标志物倡议（PPMI）队列，在2010年7月至2026年1月之间收集参与者的数据。研究人员还在一个独立的重复验证队列中进行了验证，这个队列由3项美国的多中心随机临床试验参与者组成，包含SURE-PD、SURE-PD3和STEADY-PD III。

研究人员分析了PPMI队列中809例帕金森病患者的数据，其中包含383例散发性患者和426例单基因致病的患者。总参与者中携带至少一个MC1R功能缺失变异的比例为62.4%（505/809），散发性患者中为60.3%（231/383），LRRK2相关患者中为66.1%（187/283），GBA相关患者中为60.8%（87/143）。

复制队列中的携带者比例介于47-73%之间，可能与基因分型方法和人群构成差异有关。

在散发性患者中，MC1R功能缺失变异携带者的发病年龄更早（平均61.3 vs. 64.6岁），且基线时off状态下的帕金森病统一评分量表第III部分（MDS-UPDRS III）评分更低（平均19.4 vs. 23.6）。两组的随访时间无显著差异（平均6.7 vs 6.8年）。

在off状态下的MDS-UPDRS III评分评估中，携带者的运动功能下降速度比非携带者快30%（2.51 vs. 1.94分/年），加速下降主要体现在运动迟缓（1.27 vs. 0.94分）和口面功能（0.18 vs. 0.14）中，并且加速下降存在显著的等位基因剂量依赖性，杂合子和纯合子携带者相比非携带者的下降速度分别快27%和63%。

针对特定变异的分析中，R160W和V92M与显著的加速下降相关。

在散发性与单基因患者的合并分析中，调整LRRK2/GBA状态后，MC1R变异携带者的下降速度比非携带者快25%，仍然主要体现在运动迟缓和口面功能方面。MC1R变异与LRRK2或GBA状态无显著的相互作用。

在复制队列中，排除了LRRK2/GBA变异携带者后，MC1R功能缺失携带者（n=346）的运动功能下降速度比非携带者（n=153）快50%（4.10 vs. 2.73分/年），与PPMI队列一致。将LRRK2/GBA变异携带者纳入并进行调整后，关联仍然显著。

在PPMI队列中，有53例有基因组测序数据的前驱期帕金森病患者（34例携带者，19例非携带者）中，其中23例在随访期间转化为临床确诊的帕金森病（20例携带者，3例非携带者）。在这个前驱期亚组中，携带者的转化风险是非携带者的4.75倍。

综上所述，这项研究表明，MC1R功能缺失变异是帕金森病相关运动功能下降的常见遗传修饰因子，运动功能的加速下降主要局限于运动迟缓，这一症状与黑质纹状体多巴胺能神经元丢失的关联最为密切，此外，口面功能也受到影响。

MC1R功能降低会使系统性黑色素合成偏向棕黑色素，从而增加氧化应激并消耗谷胱甘肽，再加上免疫调控受损和细胞应激反应，以及神经炎症，这些机制共同为研究观察到的多巴胺能易损性增强与运动功能加速下降提供了多层次的生物学框架。

（来源：奇点神思）

原文出处：Schumacher JG, Zhang X, Wang J, Dijkstra JM, Watanabe H, Gao X, Cortese M, Macklin EA, Schwarzschild MA, Chen X. Common MC1R Variants and Parkinson Disease Progression. JAMA Neurol. 2026 Sep 8:e262998. doi: 10.1001/jamaneurol.2026.2998. Epub ahead of print. PMID: 42709445; PMCID: PMC13555505.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42709445/