肺癌高危因素里，吸烟一直排在前面，但从不吸烟者患肺癌的案例并不少，家族聚集现象也提示遗传因素不可忽视。EGFR T790M是一个有趣的变异：作为体细胞突变，它与靶向药耐药有关；更罕见的是，它还能从父母传给子女，成为胚系突变。过去这类携带者只在零散病例中出现，难以算出它到底把肺癌风险抬高了多少。

2026年9月17日，哈佛医学院Pasi A. Jänne团队在Science 以封面的形式发表题为“Germline EGFR T790M mutation and lung cancer risk”的研究论文，该研究用23andMe超过330万人的基因分型数据做病例对照，把罕见变异的力量量化了出来。总体约每15850人中有1人携带胚系EGFR T790M，携带者患肺癌的比值比达到25.18，统计学证据极强。更特别的是，在17种其他癌症和非癌性肺部疾病中没有看到显著关联，说明它基本是“肺癌专用”，而不是广谱致癌。

EGFR基因的遗传突变（EGFR T790M）会增加患肺癌的风险。在这幅图示中，肺部与美国地图重叠，反映了EGFR T790M突变在地理上的集中分布。研究人员通过追溯携带该突变人群的祖先，发现这一共同的遗传遗产可追溯至数百年前，并主要集中在美东南部地区（图源自Science ）

研究者还测试了它与多基因风险评分的关系，结果没有发现明显交互作用，意思是这个高风险变异在很大程度上“自成一体”，不会因为其他易感基因背景而大幅改变。吸烟状态则会影响效应强度：从不吸烟者携带T790M的相对风险更高，说明它可能是不吸烟肺癌家族中被迫切遗漏的遗传原因。

3EGFR T790M变异的肺癌风险、遗传史及人群分布（图源自Science ）

谱系分析还讲出一个传播故事。该变异在美国家族中明显富集，约每8920人1例；深入追溯后，它大约在200至225年前在南阿巴拉契亚地区经历了一次奠基者效应，当地携带率高达约每2078人1例。美国内战后人群流动，变异又扩散到具有非洲裔和美洲原住民血统的人群。这意味着它呈现清晰的区域性分布特征，而不是均匀散落。

对临床应用来说，如果一个人有肺癌家族史、多原发肺癌、肺结节或美国东南部血统，检测胚系EGFR T790M或可帮助识别高风险家庭，并推动低剂量CT筛查或更积极的预防策略。但也要清醒：OR很高建立在携带者极罕见的前提下，绝对风险仍受家族史、吸烟和人群基线影响；23andMe以欧美人群为主，东亚和世界其他地区的频率尚需专门研究。这项“三百三十万人”级研究至少把家族性肺癌的遗传因素从个案观察推进到了可检测、可追起源的新层面。

（来源：iNature）

原文出处：LoPiccolo J, Micheletti S, Shi J, Wang W, Saini S, Lin KH, Xu W, Fontanillas P; 23andMe Research Team3‡; Koeller DR, Yatzus H, Williamson VG, Avila JA, Liautaud RB, Fields ND, Harper A, Kotait V, Izzo E, Ciupek A, Granville CA, Collins RL, Garber JE, Christiani DC, Aslibekyan S, Granka JM, Gusev A, Jänne PA. Germline EGFR T790M mutation and lung cancer risk. Science. 2026 Sep 17;393(6817):eaec0473. doi: 10.1126/science.aec0473. Epub 2026 Sep 17. PMID: 42752144.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42752144/